Биологический факультет МГУ имени М.В.Ломоносова
 +7 (495) 939-10-00 — справка МГУ
 +7 (495) 939-27-76 — деканат
Приемная комиссия
+7 (495) 939-36-57
  abiturient@mail.bio.msu.ru

Ученые создали прототип новых лекарств против аутоиммунных заболеваний

Мар 1, 2016
Международная группа ученых при ключевом участии исследователей из МГУ сделала существенный шаг вперед на пути создания принципиально новых лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как болезнь Крона, псориаз и ревматоидный артрит. Лабораторная мышь. Источник: Planimal.ru


Работа ученых была опубликована в журнале PNAS.


Ученые из России, Германии и Великобритании разработали прототип принципиально нового лекарства для лечения аутоиммунных заболеваний. Ключевую роль в работе сыграли исследователи из МГУ имени М.В.Ломоносова. Ведущий автор работы Сергей Недоспасов, заведующий кафедрой иммунологии биологического факультета МГУ имени М.В.Ломоносова и отделом молекулярной иммунологии в Научно-исследовательском институте физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ, рассказал, что в экспериментах на мышах был научно обоснован новый подход, который позволяет нейтрализовать у одного из важных белков организма «плохую» функцию (способствует развитию тяжелых заболеваний), сохранив его «полезную» функцию (борется с опухолями и защищает от туберкулеза).


В здоровом теле


На страже здоровья каждого из нас работают персональные иммунные войска — доблестные макрофаги, храбрые Т-киллеры, бдительные Т-хэлперы, обучаемые В-лимфоциты и другие бойцы невидимого (без микроскопа) фронта.


Иммунная система — тонкий и сложный механизм, успех функционирования которого зависит от слаженной работы всех его частей. Неудивительно, ведь именно она обороняет наш организм не только от угроз извне (болезнетворных бактерий, вирусов, грибков, паразитов), но и от внутреннего врага (собственных клеток, «слетевших с катушек» нормальной генетической программы и саботирующих выполнение своих обязательств).


Но стоит этим клеткам иммунной системы «перестараться», и вместо защиты рубежей организм становится свидетелем репрессий внутри «государства» — аутоиммунных заболеваний.


В их числе — системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Крона (хроническое воспаление желудочно-кишечного тракта) и псориаз. В новой работе ученые научились избирательно блокировать повышенное производство TNF — одного из белков, выделяемого клетками иммунной системы для борьбы с «врагом», но в избытке наносящего ей вред — определенными типами клеток, не нарушая при этом его других многочисленных функций.


TNF: хороший, плохой, злой


Одно из оружий нашего иммунитета, TNF (от англ. Tumor necrosis factor — фактор некроза опухоли) — регуляторный белок, выполняющих множество разнообразных задач. Этот белок производится и секретируется макрофагами, лимфоцитами, нейтрофилами и другими клетками иммунной системы, среди которых есть как «патрульные» в составе крови, так и так называемые резидентные клетки, несущие службу «на местах».


TNF и родственные ему молекулы по своей природе относятся к группе цитокинов — небольших белковых молекул, одни из которых побуждают развитие воспаления, другие действуют им в противовес, в т.ч. подавляя опухолевые процессы, третьими наши клетки борются с вирусами и бактериями, и все из них участвуют в регуляции иммунной системы.


Впервые TNF был обнаружен в опытах с сывороткой крови мышей, перенесших бактериальные инфекции, либо после введения им бактериальных компонентов. Оказалось, что при переносе такой сыворотки, а впоследствии и чистого белка TNF, мышам с опухолями происходило быстрое разрушение последних, что, казалось бы, открывало перспективный путь для борьбы с раковыми заболеваниями: нужно лишь запустить синтез TNF в больших количествах — и клетки, которые нам не нравятся, начнут умирать. Кроме того, позднее была выяснена и другая «хорошая» роль этого белка — в защите организма от туберкулеза.


Но как и у многих других многофункциональных белков организма, у TNF есть и «темная сторона» — когда он становится «плохим» и «злым» и способствует развитию тяжелых заболеваний. Именно от такого «плохого» TNF и приходится лечить.


Иммунный Уроборос


Итак, надежды на эффективную терапию рака с помощью TNF не оправдались: оказалось, что этот белок влияет на многие физиологические процессы, и просто так вводить его в «лекарственных дозах» в организм человека нельзя. Более того, его физиологическая функция не имеет никакого отношения к «некрозу опухолей». Именно поэтому цитокину давно можно было бы дать более подходящее имя (интерлейкин-Х), но его почему-то так и не переименовали.


По этой же причине пришлось отказаться от идеи целенаправленного увеличения производства цитокина в организме. Более того, современная медицина стремится ингибировать (подавлять) TNF при лечении аутоиммунных заболеваний, по крайней мере, тех, в развитие которых TNF вносит определяющий вклад. Подобные препараты составляют половину мирового рынка лекарств для терапии ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона и некоторых других заболеваний, что составляет десятки миллиардов долларов в год. Однако при их применении возможны суровые побочные эффекты — повышение риска злокачественных новообразований и активация скрытой туберкулезной инфекции, потому что кроме «плохого» TNF в организме всегда есть и «хороший» TNF, и его блокировать нежелательно.


Нечего менять, кроме своих цепей: биспецифические антитела


Каждый В-лимфоцит производит лишь один тип антител против данного антигена, состоящих из двух пар тяжелых и легких цепей. Однако ученые давно научились создавать искусственные, химерные антитела, которые разными Fab-фрагментами могут «цепляться» за два разных белка одновременно (такие антитела называют биспецифическими). Один из плюсов такого новшества — возможность соединять подобным антителомразные клетки — уже был использован при создании эффективных лекарств против некоторых опухолей. При биоинженерии антител удобно использовать белковые модули, полученные из особых антител верблюдов и лам (или акул), у которых молекулы антител состоят только их тяжелых цепей.


Сотрудники кафедры иммунологии биологического факультета МГУ и НИИФХБ МГУ предположили, а затем и доказали, что именно биспецифические антитела могут помочь избирательно ингибировать TNF в конкретном типе клеток (в макрофагах), которые при аутоиммунных заболеваниях продуцируют, в основном, «плохой» TNF, не нарушая функцию «хорошего» TNF.


«Эта работа продолжалась почти 10 лет. В публикации отражена только верхушка айсберга», — комментирует руководитель исследования Сергей Недоспасов. В роли одного антигена выступил самTNF, место другого антигена заняла молекула с поверхности макрофагов—F4/80.


«В экспериментах на мышах научно обоснован новый подход к анти-цитокиновой терапии, которая позволяет нейтрализовать только «плохую» функцию молекулы, но сохранять ее «полезную» функцию. Главный вывод состоит в том, что можно фармакологически блокировать иммунный медиатор — цитокин — только на конкретном виде клеток-продуцентов», — рассказал Сергей Недоспасов.


Новый тип биспецифических антител был назван MYSTI (Myeloid-Specific TNF Inhibitor), при их создании использовались «модули» антител из верблюда и ламы.


Сначала иммунологи создали несуществующих в природе мышей, у которых мышиный TNF был заменен человеческим (т.н. «гуманизированные» мыши) — с целью получить более правдоподобную экспериментальную модель для дальнейшего исследования. После обработки биспецифическими антителами секретируемый макрофагами TNF никуда не выделялся, а связывался с их поверхностью, что было показано на культуре мышиных макрофагов из таких мышей. Далее были проведены опыты на живых гуманизированных мышах, у которых вызывали септический шок, медиатором которого и является «плохой» TNF из макрофагов. Оказалось, что MYSTI защищал мышей от летальной токсичности, а контрольное антитело — нет.


«На основании этих результатов биомедицинская промышленность может сконструировать и испытать принципиально новые лекарства для терапии аутоиммунных заболеваний», — таков оптимистический прогноз Сергея Недоспасова.


Это исследование было выполнено при поддержке грантов РНФ, РФФИ и мегагранта от Министерства образования и науки РФ.


Источник: https://www.msu.ru/

Последние новости