Иван Иванович Шмальгаузен родился 23 апреля 1884 г. в Киеве, в семье профессора-ботаника Киевского университета, директора Киевского ботанического сада Ивана Фёдоровича Шмальгаузена. Закончил естественное отделение физико-математического факультета Киевского университета, где и начал научную работу под руководством С.Г. Навашина, а позже – А.Н. Северцова, который взял его в свою лабораторию и в 1912 г. перевёз в Москву. Под его руководством в 1916 г. уже в Институте сравнительной анатомии в Москве защитил докторскую диссертацию «Развитие конечностей амфибий и их значение в вопросе о происхождении конечностей наземных позвоночных».
Впоследствии И.И. Шмальгаузен работал в Юрьевском университете (вместе с ним был эвакуирован в Воронеж) и вновь в Киеве, где проявил себя и как организатор науки, став основателем Института биологии и зоологии Всеукраинской Академии наук.
В 1935 г. Шмальгаузен избирается действительным членом Академии наук СССР, а в 1936 г. становится директором Института эволюционной морфологии им. А.Н. Северцова (ныне – Институт проблем эволюции и экологии им. А.Н. Северцова РАН).
В 1937 году в Московском Университете была создана кафедра дарвинизма (ныне – кафедра биологической эволюции), и Иван Иванович был приглашен руководить ею. Однако, обязанности на других местах работы не позволяли приступить к руководству кафедрой и ею руководил Г.Г. Щёголев. Лишь в 1939 году Иван Иванович был избран профессором Московского университета и стал заведующим кафедрой. При нём кафедра начала выпускать студентов. Сам Иван Иванович читал курс дарвинизма для студентов биолого-почвенного факультета. Выпущенная в 1946 г. монография «Проблемы дарвинизма» была по сути учебником эволюционной биологии.
Карьера И.И. Шмальгаузена, как и многих других биологов в нашей стране, была прервана в августе 1948 г. после печально известной сессии ВАСХНИЛ, где Т.Д. Лысенко представил И.И. Шмальгаузена в качестве главного виновника «искажений» учения Ч. Дарвина о естественном и искусственном отборе. Кафедра была разогнана, новый коллектив в качестве заведующего набирал уже ближайший соратник Т.Д. Лысенко И.И. Презент. Студентов выпускного курса оставили «на второй год» для «изучения основ мичуринской биологии». Иван Иванович же с декабря 1948 г. устроился старшим научным сотрудником Института зоологии АН СССР, а в 1955 г., когда «лысенковщина» пошла на спад, стал заведующим лабораторией эмбриологии.
В 1961 г. И.И. Шмальгаузен тяжело заболел, но до самой смерти в 1963 г. продолжал работать над обобщающими монографиями по разным разделам эволюционной биологии.
В разные периоды своей жизни Иван Иванович занимался сравнительной анатомией позвоночных, феногенетикой, эмбриологией, проблемой происхождения наземных позвоночных. Помимо этого, И.И. Шмальгаузен изучал фундаментальные вопросы эволюционной биологии: механизмы действия естественного отбора, роль целостности организма в онтогенезе и эволюции, факторы и закономерности эволюционного процесса, применение кибернетики в биологии. Из-под его пера вышли монографии «Пути и закономерности эволюционного процесса», «Организм как целом в индивидуальном и историческом развитии», «Регуляция формообразования в индивидуальном развитии», «Происхождение наземных позвоночных», «Факторы эволюции» (последние две были переведены на английский язык и вышли в США). Работы И.И. Шмальгаузена, указывающие на важную роль резерва изменчивости в эволюционном преобразовании популяций, а также принимающие во внимание сложные соотношениям генотипа и фенотипа, во многом явились предтечами эволюционной биологии развития (Evo-Devo) конца XX – начала XXI веков.
Научные заслуги И.И. Шмальгаузена отмечены наградами: Дарвиновской медалью Немецкой академии естествоиспытателей, медалью имени И.И. Мечникова АН СССР и премией им. В.О. Ковалевского АН СССР.